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Naturstoffsynthese

Im Laufe der Evolution hat die Natur eine große Vielfalt an Molekülen hervorgebracht, die die unterschiedlichsten Effekte bei Kontakt mit lebenden Organismen hervorrufen können. Einige Naturstoffe mit bestimmten biologischen Aktivitäten können Krankheiten oder Vergiftungen verursachen, andere hingegen in der Medizin – z. B. als Antibiotikum oder Schmerzmittel – genutzt werden. Insbesondere Pflanzen verschiedenster Art, Pilze und Bakterien produzieren Moleküle, die eine therapeutische Wirkung aufweisen und somit den Forschern in Medizin, Chemie und Pharmazie Anhaltspunkte geben, welche Struktur ein Molekül aufweisen sollte, um als Wirkstoffkandidat in Frage zu kommen.

Dazu müssen die entsprechenden Substanzen isoliert und ähnliche Verbindungen hergestellt werden, um deren Wirkmechanismus zu untersuchen. Zum Einsatz als Medikament werden allerdings so große Mengen der Naturstoffe benötigt, dass sie nur in den wenigsten Fällen direkt aus den sie produzierenden Organismen gewonnen werden können, sondern mit Hilfe der Biotechnologie/Gentechnik oder auch per „Totalsynthese" in einem chemischen Labor hergestellt werden müssen. Unter Totalsynthese versteht man den Aufbau eines komplexen Moleküls aus einfachen, in großen Mengen verfügbaren Substanzen.

Im Rahmen unserer Forschung auf dem Gebiet der organischen Chemie entwickeln wir synthetische Zugänge zu diversen biologisch aktiven Naturstoffen; zentrales Ziel hierbei ist die Entwicklung flexibler Synthesestrategien für die Herstellung dieser Naturstoffe und ihrer künstlichen Analoga. Totalsynthesen folgender Moleküle werden zur Zeit in unserem Arbeitskreis unter anderem entwickelt:

Aranotin

Aranotin
Aranotin und Acetylaranotin
Die Aranotine gehören zu einer Gruppe von Mycotoxinen mit einer zentralen Epithiodiketopiperazineinheit. Aranotin (1a) selbst wurde aus dem Pilz Aspergillus terreus, Acetylaranotin (1b) zudem noch aus Arachniotus aureus isoliert. Sowohl in vitro als auch in vivo zeigten sie hohe antivirale Aktivitäten, insbesondere gegen Polio- (Typ 1, 2 und 3), Coxsackie- (A21), Rhino- und Parainfluenzaviren (Typ 1 und 3). Die antiviralen Eigenschaften der Metaboliten sind insbesondere deshalb interessant, da sie zwar die vom virusinduzierte RNA-Polymerase unterbinden, nicht jedoch die auf Desoxyribonukleinsäure basierende RNA-Polymerase der Säugetiere. Weder Aranotin noch irgendeiner der verwandten Dihydrooxepin-Naturstoffe wurden jedoch bisher durch Totalsynthese dargestellt.

Beticolin 0

Beticolin 0
Beticolin 0

Die Beticoline sind Mykotoxine die von dem Pilz Cercospora beticola produziert werden. Biologische Studien zeigen ein großes zytotoxisches Wirkspektrum und die Möglichkeit multimere, nichtspezifische Ionenkanäle zu bilden, welche die Lipid-doppelschicht durchziehen. Beticolin 0 ist ein hoch funktionalisiertes Xanthon, das mit einem Tetrahydroanthrachinon Derivat über ein Bicyclo[3.2.2]nonan-Ringsystem gekuppelt ist. Bis heute ist keine Totalsynthese dieser Verbindungsklasse erreicht.


Rostratin C

Rostratin C
Rostratin C

Die Rostratine A–D gehören zur Substanzklasse der Mykotoxine. Die marinen Naturstoffe mit dem Epithiodiketopiperazin-Gerüst wurden 1997 bei Hawaii aus dem Pilz Exerohilum rostratum isoliert. 2004 konnten die Strukturen aller vier Sekundärmetaboliten aufgeklärt werden. Ihre in vitro Cytotoxizität gegen das menschliche Darmkarzinom der Zellline HCT-116 machen sie als neue Leitstrukturen für die Naturstoffsynthese interessant.


Secalonsäure D

Secalonsäure D
Secalonsäure D

Die Secalonsäuren A-G wurden erstmals aus dem Schlauchpilz Claviceps purpurea („Mutterkorn“) isoliert und zeigen vielfältige biologische Aktivität, z. B. Cytotoxizität und antibakterielle Eigenschaften. Sie wurden vor mehr als 100 Jahren entdeckt; dennoch wurde bis heute keine Totalsynthese dieser Verbindungs-klasse erreicht.


Spiculoinsäure A

Spiculoinsäure A
Spiculoinsäure A

Im Jahr 2004 wurde der bis dahin unbekannte polyketidische Naturstoff Spiculoinsäure A von Andersen et al. aus dem karibischen Schwann Plakortis angulispiculatus (Carter) isoliert. Die Struktur und relative Stereochemie des hochsubstituierten Hydrindanes wurde durch eine Kombination von massenspektroskopischen und NMR-Untersuchungen erreicht. Darüber hinaus weist die Substanz cytotoxische Aktivität gegenüber der menschlichen Brustkrebszelllinie MCF-7 auf (IC50 8 µg/ml), was diese Substanz zu einem interessanten Kandidaten für die Wirkstoffentwicklung macht.


Tetrahydrocannabinol-Δ9

Tetrahydrocannabinol-Δ9
Tetrahydrocannabinol-Δ9

Dieses aus der Hanfpflanze gewonnene Molekül besitzt außer den wohlbekannten berauschenden Eigenschaften auch eine schmerz-lindernde Wirkung. Darauf beruht ein neuer Ansatz in der Synthese von analogen Verbindungen als wirkungsvolle Schmerzmittel.


Gorgosterol

 Gorgosterol
Gorgosterol

Gorgosterol and a wide variety of other sterols are produced by dinoflagellates, including those in the genus Symbiodinium, the obligate intracellular symbionts of reef-building corals. To date the biological functions of gorgosterol and other sterols in this symbiosis are unknown; we hypothesize that they are transferred from the symbiont to the coral host where they may play an important role in lipid metabolism or steroid signaling. We aim to synthesize gorgosterol, potentially also with modifications, to assess its biological functions in symbiosis using the marine sea anemone Aiptasia, an emerging model system for corals.