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Bioisostere

Bioisostere finden in der Wirkstoffentwicklung immer mehr Anwendung, dank neuer Synthesemethoden und die Verfügbarkeit von neuen Bausteinen. Durch den Einbau ungewöhnlicher Motive können die gewünschten Eigenschaften einer Leitstruktur verbessert oder sogar neue Wirkmechanismen entdeckt werden.

Aktuell konzentrieren wir uns auf das gespannte Bicyclo[1.1.1]pentan (BCP) als Bioisoster für para-substituierte Phenylringe oder Alkine (Abbildung 1).

Abbildung 1. Vergleich eines para-substituierten Phenylrings, eines Bicyclo[1.1.1]pentan Systems und eines para-substituierten Alkins in ihren räumlichen Eigenschaften.

BCPs sind über das [1.1.1]Propellan (2), ein trizyklischer Kohlenwasserstoff mit einzigartiger Struktur und Reaktivität, zugänglich (Schema 1).[1] Verschiedene Herangehensweisen haben die Einführung von BCP in eine Vielzahl von Verbindungen in den letzten Jahren ermöglicht.

Schema 1. Propellan Synthese und abgeleitete BCP Produkte.

Die Thiol Addition an 2[2] und nachfolgende Reaktionen zu den Sulfoxiden, Sulfonen, Sulfoximinen oder Sulfonamiden ermöglichen die Synthese von bioisosteren Verbindungen mit interessanten biologischen Eigenschaften (Schema 2).

Schema 2. Thiol Addition an 2 und weitere Modifikation der resultierenden Sulfide 6 zu Sulfiliminen (9, n = 0), Sulfoximinen (9, n = 1) und deren N-substituierten Derivate.

Sulfonamide sind bekannt für ihren antimikrobiellen Effekt und wurden in vielen Arzneimitteln eingebaut. Die ähnlichen Sulfoximine ("chemische Chamäleons") und Sulfilimine sind Klassen chiraler Liganden und daher von großen Interesse für die Katalyse und die Wirkstoffentwicklung. Ihre N-substituierten Derivate sind nützliche Bausteine für die Untersuchung von Struktur-Wirkungsbeziehungen.

[1]          a) A. M. Dilmaç, E. Spuling, A. de Meijere, S. Bräse, Angew. Chem. 2017129, 5778–5813; b) A. M.
              Dilmaç, E. Spuling, A. de Meijere, S. Bräse, Angew. Chem. Int. Ed. 201756, 5684–5718.

[2]          R. M. Bär, S. Kirschner, M. Nieger, S. Bräse, Chem. Eur. J. 201824, 1373–1382.